Jardiance

Aksiyon

Bir hipoglisemik ilaç, geri dönüşümlü, güçlü ve seçici bir sodyum-glukoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT2) inhibitörü. Glikozun periferik dokulara taşınması için önemli olan diğer glikoz taşıyıcılarını engellemez ve bağırsaktan glikoz emiliminden sorumlu ana taşıyıcı olan SGLT1'e göre SGLT2 için 5,000 kat daha seçicidir. SGLT2 böbrekte yüksek oranda ifade edilirken diğer dokulardaki ifadesi düşük veya sıfırdır. Glomerüler filtrattan glikozun tekrar kan dolaşımına geri emilmesinden en önemli taşıyıcı olarak sorumludur. Tip 2 diyabetli ve hiperglisemili hastalarda daha fazla glikoz süzülür ve yeniden emilir. Empagliflozin, renal glukoz geri emilimini azaltarak tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolü iyileştirir. Bu idrar atılım mekanizması ile böbrekler tarafından uzaklaştırılan glikoz miktarı, kan şekeri konsantrasyonuna ve GFR değerine bağlıdır. Tip 2 diyabetli ve hiperglisemili hastalarda SGLT2'nin inhibisyonu, fazla glikozun idrarla atılmasına neden olur. Oral uygulamadan sonra, empagliflozin hızla emilir ve Cmaks plazma dozundan yaklaşık 1.5 saat sonra gerçekleşir. Daha sonra plazma konsantrasyonları, hızlı bir dağıtım fazı ve nispeten yavaş bir terminal fazı ile iki fazlı bir şekilde azalır. Empagliflozin solüsyonunun oral uygulamasından sonra, eritrositlere penetrasyon yaklaşık% 37 ve plazma proteinlerine bağlanma - yaklaşık% 86'dır. En yaygın metabolitler 3 glukuronik asit konjugatı (2-, 3- ve 6-O-glukuronid) olmakla birlikte, plazmada empagliflozinin majör metabolitleri saptanmamıştır. İnsanlarda empagliflozinin başlıca metabolizma yolu, üridin-5-difosfo-glukuronil transferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 ile glukuronidasyondur. Eliminasyon fazında empagliflozin için tahmini görünen terminal T0.5 12,4 saattir.Günde bir kez dozlama ile empagliflozinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 5. dozdan sonra ulaşılmıştır. Empagliflozin solüsyonunun oral uygulamasından sonra, uygulanan dozun yaklaşık% 96'sı feçes (% 41) veya idrar (% 54) ile atılmıştır.

Dozaj

Sözlü olarak. Yetişkinler: Önerilen başlangıç dozu, monoterapide günde bir kez ve insülin dahil diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon halinde 10 mg'dır. EGFR> 60 ml / dak / 1.73 m2 ile günde bir kez 10 mg empagliflozin dozunu tolere eden ve daha sıkı glisemik kontrol gerektiren hastalarda, doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilebilir. Maksimum günlük doz 25 mg'dır. Empagliflozin, bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunun azaltılması gerekebilir. Özel hasta grupları. Bir ilacın glisemik kontrol açısından etkinliği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. EGFR> 60 ml / dak / 1.73 m2 veya CCr> 60 ml / dak olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. EGFR 2 veya CCr 2 olan veya CCr değeri 60 ml / dak'nın altında olan hastalarda tedaviye başlanmamalıdır, empagliflozin dozu günde bir kez 10 mg olarak ayarlanmalı veya sürdürülmelidir. EGFR'si 45 ml / dak / 1.73 m2'nin altında veya CCr'si 45 ml / dak'ın altında olan hastalarda tedavi kesilmelidir. Bu tür hastalarda etkin çalışması beklenmediğinden, son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda veya diyaliz hastalarında kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (artan maruz kalma, sınırlı deneyim) olan hastalarda kullanılması tavsiye edilmez. Hastanın yaşına göre doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, artan hacim tükenmesi riski dikkate alınmalıdır; ilacın 85 yaş ve üstü hastalarda kullanılması tavsiye edilmez. Empagliflozinin çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Verme yolu. Tabletler yiyecekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Bütün su ile yutulmalıdır. Bir doz atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Aynı gün çift doz alınmamalıdır.

Önlemler

Empagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ve ölümcül vakalar dahil olmak üzere nadir diyabetik ketoasidoz vakaları (DKA) bildirilmiştir. Bazı durumlarda, klinik tablo atipikti, sadece kan şekerinde 14 mmol / L'nin (250 mg / dL) altında orta derecede bir artışla. Daha yüksek empagliflozin dozlarının DKA riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. Mide bulantısı, kusma, iştahsızlık, karın ağrısı, şiddetli susama, nefes almada zorluk, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlarda diyabetik ketoasidoz riski göz önünde bulundurulmalıdır. Kan şekeri seviyelerinden bağımsız olarak, bu tür semptomlar gelişirse hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir. DKA'dan şüphelenilen veya teşhis edilen hastalarda empagliflozin tedavisi derhal durdurulmalıdır. Büyük cerrahi veya akut şiddetli hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Her iki durumda da empagliflozin tedavisi, hastanın durumu stabilize olduğunda yeniden başlatılabilir. Empagliflozin ile tedaviye başlamadan önce, hastayı ketoasidoza yatkın hale getiren faktörler dikkate alınmalıdır. DKA riski yüksek olan hastalar, düşük beta hücre fonksiyonel rezervine sahip olanları (ör.tip 2 diabetes mellitus ve düşük C-peptid seviyeleri veya geç başlangıçlı otoimmün diabetes mellitus (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar, gıda kısıtlaması veya şiddetli dehidratasyona yol açan rahatsızlıkları olan hastalar, düşük insülin dozu olan hastalar ve akut hastalık, ameliyat veya alkol bağımlılığı nedeniyle artan insülin gereksinimleri. SGLT2 inhibitörleri bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Daha önce SGLT2 inhibitörü tedavisi sırasında DKA yaşayan hastalarda SGLT2 inhibitörü tedavisinin yeniden başlatılması, başka bir açık neden belirlenip çözülmedikçe önerilmez. Empagliflozin, tip 1 diabetes mellituslu hastalarda kullanılmamalıdır çünkü bu hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, DKA'nın SGLT2 inhibitörleri ile tedavi edilen tip 1 diyabetli hastalarda yaygın olduğunu göstermektedir. EGFR'si 60 ml / dak / 1.73 m2'nin altında olan veya CCr 2 veya CCr2 veya CCr'si 45 ml / dak'ın altında olan hastalarda empagliflozin ile tedavi başlatılmamalıdır. Empagliflozin, son dönem böbrek hastalığı (SNN) olan hastalarda veya bu tür hastalarda etkili bir şekilde çalışması beklenmediğinden diyaliz hastalarında kullanılmamalıdır. Böbrek fonksiyonunun şu şekilde değerlendirilmesi önerilir: empagliflozin ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir; Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olabilecek diğer eşzamanlı ilaçlarla tedaviye başlamadan önce. Empagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda hepatik hasar bildirilmiştir; Empagliflozin ile karaciğer hasarı arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Empagliflozin tedavisi ile hematokritte artış gözlenmiştir. Empagliflozinin idrar glukoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilecek ozmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üstü hastalar daha büyük hacim tükenmesi riski altında olabilir - daha büyük bir hacim azalması yan etkisi riski vardır. Bu nedenle, sıvı tükenmesine neden olabilecek ilaçlarla (örn. Diüretikler, ACE inhibitörleri) birlikte uygulandığında sıvı alımına özel dikkat gösterilmelidir. 85 yaş ve üstü hastaları tedavi etme deneyimi sınırlıdır. Bu yaş grubunda empagliflozin ile tedaviye başlanması önerilmemektedir. SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glukozüri ile ilişkili ozmotik diürez, kan basıncında hafif bir düşüşe neden olabilir - kan basıncında bu tür bir düşüşün risk altında olabileceği hastalarda, örneğin kardiyovasküler hastalığı olan hastalar, tedavi gören hastalar için dikkatli olunmalıdır. hipotansiyon epizot öyküsü olan antihipertansif hastalar veya 75 yaş ve üstü hastalar. Vücutta sıvı kaybına yol açabilecek durumlar (örn. Gastrointestinal hastalık) durumunda, hidrasyon durumunun (örn. Fizik muayene, kan basıncı ölçümü, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolit seviyelerinin dikkatlice izlenmesi önerilir. Sıvı kaybı düzeltilene kadar empagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir. Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda empagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir. Başka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun süreli klinik çalışmalarda, alt ekstremite amputasyonu (özellikle ayak parmağı) insidansında artış gözlenmiştir. Bunun "ilaç sınıfı etkisi" olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm şeker hastalarında olduğu gibi, hastaları koruyucu ayak bakımı konusunda eğitmek önemlidir. NYHA sınıf I-II kalp yetmezliği olan hastaların tedavisinde deneyim sınırlıdır ve NYHA sınıf III-IV hastalarında deneyim yoktur. Bir klinik çalışma, hastaların% 10.1'inin başlangıçta kalp yetmezliği olduğunu bildirdi. Bu hastalardaki kardiyovasküler ölümlerdeki azalma, genel çalışma popülasyonundaki ile aynıydı. Preparat laktoz içerir - nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

İstenmeyen aktivite

Çok yaygın: Hipoglisemi (sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında). Yaygın: Vajinal kandidiyazis, vajinit vulvit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonu (piyelonefrit ve idrar sepsisi dahil), kaşıntı (genelleşmiş), döküntü, idrara çıkma artışı, serum lipidlerinde artış. Yaygın olmayan: Ürtiker, sıvı hacmi azalması (kan basıncında düşüş, sistolik kan basıncında düşüş, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil), dizüri, kan kreatinininde artış ve / veya glomerüler filtrasyon hızında azalma, hematokritte artış. Seyrek: diyabetik ketoasidoz. Bilinmiyor: anjiyoödem SGLT2 inhibitörleri ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda nadir ve ciddi diyabetik ketoasidoz vakaları ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül vakalar bildirilmiştir. Bu hastaların bazılarında asidozun seyri atipikti ve sadece orta derecede artmış kan şekeri seviyeleri vardı.

Yorumlar

İlacı alan hastalar idrarlarında glukoz testi pozitif çıkacaktır. İlaç, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etkiye sahiptir. Araç kullanırken veya makine kullanırken, özellikle sülfonilüre ve / veya insülin ile birlikte uygulandığında hipoglisemiden kaçınmak için önlemler alınmalıdır.

Etkileşimler

Empagliflozin, tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkisini artırabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir. Sülfonilüreler gibi insülin ve insülin sekretagogları hipoglisemi riskini artırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin veya bir insülin sekretagogunun dozunun azaltılması gerekebilir. Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi. Empagliflozin metabolizmasının ana yolu, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7 yoluyla glukuronidasyondur. Empagliflozin, insan renal alım taşıyıcıları OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün bir substratıdır, ancak OAT1 veya OCT2 değildir; bir P-glikoprotein (P-gp) ve göğüs kanseri direnç proteini (BCRP) substratıdır. Empagliflozin ve UGT ve OAT3 enzimlerinin bir inhibitörü olan probenesidin birlikte uygulanması, plazma empagliflozin Cmaks'ında% 26 ve EAA'da% 53 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak önemli görülmedi. UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. UGT enzimlerini indüklediği bilinen ilaçların birlikte uygulanmasından, etkinliğin azalması riski nedeniyle kaçınılmalıdır. OAT3 ve OATP1B1 / 1B3 taşıyıcılarının bir inhibitörü olan gemfibrozil ile yapılan bir in vitro etkileşim çalışması, birlikte uygulamayı takiben empagliflozin Cmaks'ında% 15 ve EAA'da% 59 artış göstermiştir. Bu değişiklikler klinik olarak önemli görülmedi. OATP1B1 / 1B taşıyıcılarının rifampisinin birlikte uygulanmasıyla inhibisyonu, Cmaks'ı% 75 ve empagliflozinin EAA'sını% 35 arttırmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak önemli görülmedi. Empagliflozine maruz kalma, bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte ve verapamil olmadan uygulandığında benzer olmuştur; bu, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığını gösterir. Etkileşim çalışmaları, empagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasından etkilenmediğini göstermektedir. Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi. Empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yi inhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ve bu enzimlerin birlikte uygulanan substratları arasındaki majör CYP450 ve UGT izoformlarını içeren etkileşimlerin çok olası olmadığı düşünülmektedir. Terapötik dozlarda empagliflozin, P-gp'yi inhibe etmez. In vivo çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratları olan ilaçlarla etkileşimlere neden olma olasılığı düşüktür.P-gp substratı olan digoksinin empagliflozin ile birlikte uygulanması EAA'da% 6 ve digoksin Cmaks'ta% 14 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak önemli görülmedi. Empagliflozin, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan renal alım taşıyıcılarını in vitro inhibe etmez, bu nedenle bu renal alım taşıyıcılarının substratları ile etkileşimin çok düşük olduğu kabul edilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan etkileşim çalışmaları, empagliflozinin metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipiril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.